Drusilla ist die zweite Hälfte des vampirischen Sid-und-Nancy-Paares und tritt wie ihre große Liebe Spike zum ersten Mal in "School Hard" (BtVS 2.03, dt. "Elternabend mit Hindernissen") auf. Dru ist der wahrscheinlich faszinierendste Vampir des"Buffy- bzw. Angelversums" . Während sie zunächst schwächlich und hilfsbedürftig und somit auf die Hilfe Spikes angewiesen ist, verkehrt sich die Situation in "What's my Line II" (BtVS 2.10, dt. "Das Ritual"), einer Folge, in der sie durch das Blut ihres Sires Angel geheilt, jedoch Spike so schwer verletzt wird, daß er eine Zeitlang an den Rollstuhl gefesselt ist.

Eine Besonderheit Drus sind ihre Visionen. Diese waren es auch, die 1860 in London die Aufmerksamkeit von Angelus auf sie zogen. Dieser gab wenig später vor, ein Priester zu sein, um ihr einzureden, ihre Visionen seien ein Zeichen dafür, daß sie ein Kind des Teufels sei. In der Folgezeit tötete er alle Mitglieder ihrer Familie und alle, die sie liebte, trieb sie in den Wahnsinn, und als sie dann in ein Kloster floh, machte er sie zu einem Geschöpf der Nacht.

In den folgenden Jahren ist sie ein Teil der kleinen Gruppe um Angelus, zu der auch Darla gehört. 1880 trifft Drusilla in London auf William und macht diesen zu einen von ihren. Das Paar bleibt während des folgenden Jahrhunderts zusammen (es ist davon auszugehen, daß die beiden sich etwa 1900 während des Boxer-Aufstands in China von Darla und Angel trennen) und kommt im Herbst 1997 nach einer unglücklichen Auseinandersetzung mit dem Mob in Prag schließlich nach Sunnydale.

Die beiden übernehmen die Herrschaft über die Vampirgemeinde der Stadt. Nachdem er seine Seele wieder verloren hat, stößft Angel im Frühjahr 1998 zu den beiden hinzu - und übernimmt sehr zu Spikes Leidwesen die Leitung der Gruppe. Drusilla hingegen ist völlig begeistert und bemerkt scheinbar die Spannung zwischen beiden Vampiren nicht. Spikes Eifersucht steigert sich, als offenbar wird, daß Angelus in jeder Beziehung seine Rolle übernommen hat.

Neben ihren Visionen hat Drusilla auch die Fähigkeit, die Kontrolle über andere zu übernehmen, in dem sie sie hypnotisiert. Auf diese Art und Weise gelingt es ihr auch, die Vampirjägerin Kendra zu töten und Giles vorzugaukeln, sie sei die ermordete Jenny Calendar, um alle Informationen von ihm zu behalten, die Angelus in seinem Bemühen unterstützen, den Dämon Acathla wiederzuerwecken und die Welt zu zerstören. In der Auseinandersetzung mit Buffy wird Dru jedoch wenig später von Spike, der sich mit Buffy verbündet hat, niedergeschlagen und aus Sunnydale weggebracht.

In der dritten Staffel kehrt Spike nach Sunnydale zurück - ohne Dru. Diese habe ihm vorgeworfen, er sei zu weich geworden, offenbart Spike Joyce Summers über einer Tasse Kakao. Sein Versuch, sie zurückzugewinnen, scheitert. Harmony berichtet später, sie habe ihn wegen eines Fungus-Dämon verlassen. In Wirklichkeit ist aber Spikes Besessenheit von der Jägerin der Grund für die endgültige Trennung der beiden. Im Frühjahr 2001 kehrt Drusilla noch mal zu einer Stippvisite nach Sunnydale zurück - sie hat erfahren, daß Spike nicht mehr in der Lage ist, Menschen zu töten. Doch diesmal ist er es, der kein Interesse mehr an ihr hat und sogar bereit ist, sie zu töten, um Buffy seine Liebe zu beweisen.

Drusilla kehrt Sunnydale den Rücken und geht nach LA zurück. Dorthin war sie im Herbst 2000 von Wolfram & Hart gerufen worden, um die als Mensch zurückgekehrte Darla wieder in einen Vampir zu verwandeln. Die beiden Vampirinnen verbünden sich nicht nur gegen die Anwälte, sondern auch gegen Angel ...

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